خاطري آضمـڪ
11-29-2021, 02:13 AM
العلامات والأعراض
الكليتان
يولد المصابون بمتلازمة أوكاموتو عادةً مع موه كلوي، وهو توسع في البنى الداخلية للكلية بسبب تضيق الممر الواصل بين الكليتين ما يؤدي إلى تراكم البول.
القلب
يولد المصابون بالمتلازمة مع عيوب قلبية خلقية عادةً تشمل تضيق الصمام الأبهري وعيب الحاجزين الأذيني والبطيني .
الميزات الجسدية
تسبب المتلازمة مظهرًا وجهيًا مميزًا يشابه المظهر المرافق لمتلازمة كابوكي، إذ تكون الأذنان بارزتين منخفضتي التوضع ناقصتي التطور مع جفنين طويلين
. يكون الأنف قصيرًا وعريضًا والفم مفتوحًا منخفض التوضع مع ثلم عميق على الخط الناصف للسان.
يصاب نصف المرضى بالحنك المشقوق، ويشكون أحيانًا من رقبة مجنحة أو جحوظ في العينين، ونادرًا ما يزيد نمو الشعر على الجبهة أو بين الحاجبين أو أماكن أخرى في الجسم. قد تكون إصبع القدم الأولى عريضةً ويحدث تزاحم في الأصابع. شكا مريضان على الأقل من تعدد الإصبع الخامس (كثرة الأصابع). يملك بعض المصابين ، ويشكو القليل منهم من تقفع خلقي في المفاصل مثل جنف القدم.
الأعراض العصبية
يعاني المصابون بمتلازمة أوكاموتو نموذجيًا من عجز عقلي شديد ويولدون عادةً برأس صغير. يتأخر تعلم اللغة والمشي عادةً، ويشكون من ضعف شديد في توتر العضلات وتنقص لديهم فعالية المنعكسات الوترية. قد تظهر لديهم عيوب في الأنبوب العصبي مثل القيلة الشحمية السحائية (وهي شكل من تشقق العمود الفقري) أو يصابون بتكهف النخاع (كيسة في الحبل الشوكي).
يشكو المصابون من خلل الوظائف المستقلة (ضعف في الجهاز العصبي الذاتي) الذي تشمل أعراضه عسر حركية الجهاز الهضمي ما يساهم في الارتجاع المعدي المريئي، أو المثانة العصبية التي يختل فيها ضبط المثانة. يقود خلل الوظائف المستقلة إلى زيادة تحمل الألم ونقص التعرق عند بعض المرضى. يصاب بعضهم بنقص تطور الجسم الثفني، وهو الحزمة الأساسية من المادة البيضاء التي تصل نصفي الكرة المخية.
الأعراض الهيكلية
يشكو مرضى متلازمة أوكاموتو غالبًا من اضطرابات هيكلية مثل الانحراف الجانبي للعمود الفقري (الجنف) أو خلل تنسج الورك الخلقي الذي يسبب خلع الورك. قد يولدون أيضًا بشذوذات فقرية خلقية، إذ قد تندمج أجزاء من العمود الفقري مع بعضها وتفشل في الانفصال، وقد يملك المصابون فقرات إضافية أسفل الظهر. يعاني البعض من التحام باكر في عظام الجمجمة (تعظم الدروز الباكر) خاصةً على الخط المتوسط والجبهي، وهذا يؤدي إلى تطاول شكل الجمجمة في حالة تعرف بالرأس الزورقي، إضافةً إلى وجود ثلم على الجبهة يُعرف بالثلم بين العينين.
النمو
يولد المصابون بوزن منخفض وحجم صغير، وقد يتوقف نموهم في مرحلة الطفولة، لكن هذا العرض لا يرافق جميع الحالات.
السمع والبصر
يصاب قلة من مرضى متلازمة أوكاموتو بخسارة السمع بنوعيه الحسي العصبي والتوصيلي، وعدد أقل يعاني من شذوذات العصب البصري
السبب
تحدث متلازمة أوكاموتو نتيجة طفرة في مورثة HNRNPK المتوضعة على الكروموسوم 9 في الموقع q21.32. تشفر هذه المورثة البروتين النووي الريبوزي K النووي المتغاير. تشكل البروتينات النووية الريبوزية معقدات مع سلسلة الرنا، وتدخل في عملية نسخ الدنا إلى رنا في نواة الخلية، وترتبط عادةً مع سلائف الرنا الرسول (طليعة الرنا الرسول) وهو رنا رسول لم تُزل إنتروناته خلال عملية التوصيل ليكون جاهزًا للترجمة.
تسبب الطفرة في واحدة من نسختي مورثة HNRNPK عيوبًا في نسخ الدنا، وتتعطل نتيجة ذلك بعض العمليات التطورية أو لا تكتمل. تشمل الطفرات المعروفة في هذه المورثة طفرات لاغية تنقطع فيها سلسلة البروتين ويصبح لا وظيفيًا نتيجة ذلك، وطفرات انزياح الإطار وطفرات موقع التوصيل وطفرات الحذف الميكروي التي تشمل كامل الجين. في حالات نادرة تُكشف طفرات مغلطة في المورثة، وفيها يُستبدل حمض أميني في البروتين بآخر.
كُشفت طفرات الحذف في المنطقة الحاوية على المورثة HNRNPK في خلايا الابيضاض النقوي الحاد في نحو 2% من الحالات. خلايا الابيضاض النقوي الحاد خلايا دم بيضاء غير ناضجة (أرومات نقوية) تبقى في مرحلة الخلية الجذعية وتنقسم باستمرار.
وجدت دراسة نُشرت عام 2015 أن أغلب الفئران التي عُطلت إحدى مورثتي HNRNPK فيها صنعيًا أُصيبت بسرطان نقوي، وطور ثلثها سرطانًا لمفاويًا، و4% سرطان الخلية الكبدية. عانت الفئران أيضًا من صغر الحجم ونقص تطور الأعضاء، وارتفع معدل موتها بعد الولادة (30%). بلغت فترة الحياة الوسطية للفئران الناجية أقل من 50% من فترة حياة الفئران البرية، لكن سرطانات الدم لم تُكشف لدى أي مصاب بمتلازمة أوكاموتو حتى عام 2018.
إن حدوث الطفرات في كلا نسحتي المورثة قاتل للفئران في المرحلة الجنينية، إذ ماتت الفئران معطلة نسختي الجين قبل اليوم 14 من التكون الجنيني.
التشخيص
تُشخص المتلازمة عادةً اعتمادًا على الأعراض الجسدية، ويُؤكد التشخيص بالاختبار الجيني. تشمل الطرق المتبعة تسلسل الإكسوم الكامل والتهجين الجيني المقارن (في حالات الحذف الصبغي الميكروي). يؤكد تسلسل سانجر طبيعة الطفرة المسببة.
الكليتان
يولد المصابون بمتلازمة أوكاموتو عادةً مع موه كلوي، وهو توسع في البنى الداخلية للكلية بسبب تضيق الممر الواصل بين الكليتين ما يؤدي إلى تراكم البول.
القلب
يولد المصابون بالمتلازمة مع عيوب قلبية خلقية عادةً تشمل تضيق الصمام الأبهري وعيب الحاجزين الأذيني والبطيني .
الميزات الجسدية
تسبب المتلازمة مظهرًا وجهيًا مميزًا يشابه المظهر المرافق لمتلازمة كابوكي، إذ تكون الأذنان بارزتين منخفضتي التوضع ناقصتي التطور مع جفنين طويلين
. يكون الأنف قصيرًا وعريضًا والفم مفتوحًا منخفض التوضع مع ثلم عميق على الخط الناصف للسان.
يصاب نصف المرضى بالحنك المشقوق، ويشكون أحيانًا من رقبة مجنحة أو جحوظ في العينين، ونادرًا ما يزيد نمو الشعر على الجبهة أو بين الحاجبين أو أماكن أخرى في الجسم. قد تكون إصبع القدم الأولى عريضةً ويحدث تزاحم في الأصابع. شكا مريضان على الأقل من تعدد الإصبع الخامس (كثرة الأصابع). يملك بعض المصابين ، ويشكو القليل منهم من تقفع خلقي في المفاصل مثل جنف القدم.
الأعراض العصبية
يعاني المصابون بمتلازمة أوكاموتو نموذجيًا من عجز عقلي شديد ويولدون عادةً برأس صغير. يتأخر تعلم اللغة والمشي عادةً، ويشكون من ضعف شديد في توتر العضلات وتنقص لديهم فعالية المنعكسات الوترية. قد تظهر لديهم عيوب في الأنبوب العصبي مثل القيلة الشحمية السحائية (وهي شكل من تشقق العمود الفقري) أو يصابون بتكهف النخاع (كيسة في الحبل الشوكي).
يشكو المصابون من خلل الوظائف المستقلة (ضعف في الجهاز العصبي الذاتي) الذي تشمل أعراضه عسر حركية الجهاز الهضمي ما يساهم في الارتجاع المعدي المريئي، أو المثانة العصبية التي يختل فيها ضبط المثانة. يقود خلل الوظائف المستقلة إلى زيادة تحمل الألم ونقص التعرق عند بعض المرضى. يصاب بعضهم بنقص تطور الجسم الثفني، وهو الحزمة الأساسية من المادة البيضاء التي تصل نصفي الكرة المخية.
الأعراض الهيكلية
يشكو مرضى متلازمة أوكاموتو غالبًا من اضطرابات هيكلية مثل الانحراف الجانبي للعمود الفقري (الجنف) أو خلل تنسج الورك الخلقي الذي يسبب خلع الورك. قد يولدون أيضًا بشذوذات فقرية خلقية، إذ قد تندمج أجزاء من العمود الفقري مع بعضها وتفشل في الانفصال، وقد يملك المصابون فقرات إضافية أسفل الظهر. يعاني البعض من التحام باكر في عظام الجمجمة (تعظم الدروز الباكر) خاصةً على الخط المتوسط والجبهي، وهذا يؤدي إلى تطاول شكل الجمجمة في حالة تعرف بالرأس الزورقي، إضافةً إلى وجود ثلم على الجبهة يُعرف بالثلم بين العينين.
النمو
يولد المصابون بوزن منخفض وحجم صغير، وقد يتوقف نموهم في مرحلة الطفولة، لكن هذا العرض لا يرافق جميع الحالات.
السمع والبصر
يصاب قلة من مرضى متلازمة أوكاموتو بخسارة السمع بنوعيه الحسي العصبي والتوصيلي، وعدد أقل يعاني من شذوذات العصب البصري
السبب
تحدث متلازمة أوكاموتو نتيجة طفرة في مورثة HNRNPK المتوضعة على الكروموسوم 9 في الموقع q21.32. تشفر هذه المورثة البروتين النووي الريبوزي K النووي المتغاير. تشكل البروتينات النووية الريبوزية معقدات مع سلسلة الرنا، وتدخل في عملية نسخ الدنا إلى رنا في نواة الخلية، وترتبط عادةً مع سلائف الرنا الرسول (طليعة الرنا الرسول) وهو رنا رسول لم تُزل إنتروناته خلال عملية التوصيل ليكون جاهزًا للترجمة.
تسبب الطفرة في واحدة من نسختي مورثة HNRNPK عيوبًا في نسخ الدنا، وتتعطل نتيجة ذلك بعض العمليات التطورية أو لا تكتمل. تشمل الطفرات المعروفة في هذه المورثة طفرات لاغية تنقطع فيها سلسلة البروتين ويصبح لا وظيفيًا نتيجة ذلك، وطفرات انزياح الإطار وطفرات موقع التوصيل وطفرات الحذف الميكروي التي تشمل كامل الجين. في حالات نادرة تُكشف طفرات مغلطة في المورثة، وفيها يُستبدل حمض أميني في البروتين بآخر.
كُشفت طفرات الحذف في المنطقة الحاوية على المورثة HNRNPK في خلايا الابيضاض النقوي الحاد في نحو 2% من الحالات. خلايا الابيضاض النقوي الحاد خلايا دم بيضاء غير ناضجة (أرومات نقوية) تبقى في مرحلة الخلية الجذعية وتنقسم باستمرار.
وجدت دراسة نُشرت عام 2015 أن أغلب الفئران التي عُطلت إحدى مورثتي HNRNPK فيها صنعيًا أُصيبت بسرطان نقوي، وطور ثلثها سرطانًا لمفاويًا، و4% سرطان الخلية الكبدية. عانت الفئران أيضًا من صغر الحجم ونقص تطور الأعضاء، وارتفع معدل موتها بعد الولادة (30%). بلغت فترة الحياة الوسطية للفئران الناجية أقل من 50% من فترة حياة الفئران البرية، لكن سرطانات الدم لم تُكشف لدى أي مصاب بمتلازمة أوكاموتو حتى عام 2018.
إن حدوث الطفرات في كلا نسحتي المورثة قاتل للفئران في المرحلة الجنينية، إذ ماتت الفئران معطلة نسختي الجين قبل اليوم 14 من التكون الجنيني.
التشخيص
تُشخص المتلازمة عادةً اعتمادًا على الأعراض الجسدية، ويُؤكد التشخيص بالاختبار الجيني. تشمل الطرق المتبعة تسلسل الإكسوم الكامل والتهجين الجيني المقارن (في حالات الحذف الصبغي الميكروي). يؤكد تسلسل سانجر طبيعة الطفرة المسببة.